مع توسع استخدامات عقاقير عديد الببتيد، المتمثلة في GLP-1، في العديد من الأمراض المزمنة - مثل مرض السكري، والتحكم في الوزن، وأمراض الكلى المزمنة، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والتهاب المفاصل - تتزايد إمكانات سوقها بسرعة. ووفقًا لبيانات سوليفان، فإنه من المتوقع أن ينمو سوق الأدوية متعدد الببتيد العالمي من 60.7 مليار دولار أمريكي في عام 2018 إلى 261.2 مليار دولار أمريكي بحلول عام 2032، وذلك قياسًا بإيرادات المبيعات. علاوة على ذلك، فإن الفترة 2014-2026 تمثل فترة الذروة لانتهاء صلاحية براءات الاختراع لأدوية البولي ببتيد الرئيسية، مما سيؤدي إلى موجة من الأدوية الجنيسة وتسريع تطوير شركات الأدوية للجيل القادم من البولي ببتيدات. وبما أن الجزيئات القديمة والجديدة تتنافس في نفس الساحة، فإن إعادة بناء العمليات الاصطناعية وتوسيع القدرة على الامتثال ستنتشر بشكل طبيعي في سلسلة القيمة، مما يخلق فرصًا جديدة لشركات المنبع التي تتحكم في تقنيات البحث والتطوير والإنتاج الرئيسية، بما في ذلك المواد الوسيطة وواجهات برمجة التطبيقات.
وعلى الرغم من إمكانات السوق الواسعة، إلا أن عددًا قليلاً من الشركات يمكنها الاستثمار بسرعة في البحث والتطوير في مجال متعدد الببتيدات وإنتاجها على نطاق واسع. ويرجع ذلك إلى أن تطوير البولي ببتيدات متعددة الببتيدات إلى عقاقير أمر صعب بطبيعته. فمن ناحية، فإن فحص بولي الببتيدات في المراحل المبكرة من متعدد الببتيدات يتطلب عمالة مكثفة ويتطلب الكثير من المتطلبات التقنية: بالنسبة لعديد الببتيد المكون من 14 حمض أميني هناك 10^18 تركيبة ممكنة من المركبات، ويؤدي دمج الأحماض الأمينية غير الطبيعية إلى زيادة عدد التركيبات بعدة مرات من حيث الحجم. من ناحية أخرى، يفتقر تطوير عقاقير متعدد الببتيد إلى مسارات اكتشاف راسخة ومنهجيات تصميم الهدف. على الرغم من وجود مكتبات عالمية من كيانات متعدد الببتيد، إلا أن حجمها وتنوعها غير كافٍ لتلبية الاحتياجات العملية لفحص الأدوية المبتكرة. كما أن إنشاء مكتبات مادية من متعدد الببتيدات طويلة السلسلة أمر صعب بشكل خاص، مما يجعل الفحص المستهدف صعبًا.
لقد عالج ظهور خوارزميات الذكاء الاصطناعي وتكاملها تحديات الاكتشاف والتصميم المبكر في تطوير عقاقير متعدد الببتيد. فمن خلال تعلم الخصائص الجزيئية الحيوية ومحاكاة العلاقات بين بنية البروتين ووظيفته، يمكن للذكاء الاصطناعي التغلب على قيود طرق التصميم التقليدية، وتوليد بولي ببتيدات ذات هياكل ووظائف جديدة تمامًا. حتى الببتيدات طويلة السلسلة أو الدورية المعقدة هيكليًا يمكن “حساب” نماذجها الأولية مسبقًا، مما يُحدث تغييرات ثورية في هذا المجال.
ومع ذلك، فإن اكتشاف جزيئات جديدة متعددة الببتيد ليست سوى الخطوة الأولى. فبمجرد تحديدها، يجب أن تعبر هذه الجزيئات “وادي الموت” للتخليق والإنتاج على نطاق واسع. ويؤدي الجمع بين الابتكار التكنولوجي والذكاء الاصطناعي إلى زيادة تواتر اكتشافات عديد الببتيد المعقدة. ومع ذلك، فإن الهياكل المعقدة تطرح تحديات في عملية التوسع، مثل زيادة صعوبة التكثيف وارتفاع مستويات الشوائب المشتقة، حيث لم تعد تقنيات التخليق الكيميائي التقليدية تتمتع بمزايا. لا يمكن لطرق الإنتاج التقليدية أن تحقق سوى 2,000 إلى 3,000 لتر على نطاق واسع، وهو ما لا يكفي لتلبية الطلب المستقبلي على نطاق الأطنان في صناعة البولي ببتيد.
من الواضح أن إنتاج بولي الببتيد على نطاق واسع يواجه تحديات متعددة. في المرحلة الحالية، حيث يتم إطلاق قدرة البولي ببتيد الكيميائي تدريجياً، فإن الشركات التي يمكنها التغلب على الحواجز التقنية العالية للبحث والتطوير في مجال البولي ببتيد المعقد والإنتاج على نطاق صناعي ستحتل أولاً المحيط الأزرق القادم لسوق البولي ببتيد. لقد دخل قطاع البولي ببتيد المتعدد الببتيد حقبة تحدد فيها “القدرات الداخلية” الميزة التنافسية.
01
عصر ما بعد GLP-1: التنافس من خلال الابتكار في تخليق البولي ببتيد وتوسيع نطاقه
في الوقت الحالي، لا يزال التخليق الكيميائي هو الطريقة الرئيسية لإنتاج عديد الببتيد. ومع انتشار عقاقير GLP-1، بدأت الصناعة في تحسين عمليات الإنتاج، مما يدل على اتجاه لدمج التخليق الكيميائي والبيولوجي. ويلاحظ خبراء الصناعة:
“يوفر التخليق البيولوجي تكاليف إنتاج منخفضة وتعبيرًا مستهدفًا قويًا وقدرات إنتاجية واسعة النطاق. ومن المعترف به على نطاق واسع على أنه اتجاه التطوير المستقبلي في تخليق البولي ببتيد.”
يتضمن التخليق الكيميائي للبولي ببتيدات العديد من الخطوات، ودورات إنتاج طويلة، ويولد كميات كبيرة من مياه الصرف العضوي، مما يؤدي إلى ارتفاع تكاليف إدارة النفايات والإنتاج المكلف. كما يعاني التوليف الكيميائي أيضًا من صعوبات في إنتاج الببتيدات الطويلة والمعقدة. وعلاوة على ذلك، مع نضوج تكنولوجيا التخليق الكيميائي وزيادة المعروض من المعدات محليًا، استحوذت المزيد من الشركات على قدرات إنتاج الببتيدات الكيميائية متعددة الببتيدات، مما أدى إلى زيادة حدة المنافسة في السوق. بالنسبة للمنتجات الناضجة غير الحاصلة على براءة اختراع، يوجد العديد من موردي المكونات الصيدلانية الصيدلانية الفعالة، مما يؤدي إلى منافسة شرسة في كل من المواد الخام والتركيبات. وبالتالي، فإن المنافسة بين شركات التخليق الكيميائي مدفوعة بشكل أساسي بالحجم وميزة التكلفة واستراتيجية السوق، وليس الاختراقات التكنولوجية. لم يعد قطاع التخليق الكيميائي متعدد الببتيد الكيميائي الناضج والمشبع يحمل نفس الإمكانيات للاستحواذ على قيمة سوقية أكبر.
كما يواجه التخليق البيولوجي التقليدي تحديات صناعية. وتعتمد استراتيجياتها على تقنيات محدودة ومناسبة لعدد قليل فقط من الببتيدات المتعددة الببتيدات ذات الإنتاجية المنخفضة، مما يؤدي إلى ارتفاع تكاليف الإنتاج وعدم القدرة على استبدال التخليق الكيميائي بشكل فعال. تشمل القيود انخفاض نسبة الببتيد المستهدفة في تصميمات البروتين الاندماجي وتكوين الأحماض الأمينية والتركيب الكيميائي والتركيب الكيميائي والتعديلات التي تحد من قابلية التطبيق العام. التحديات الهندسية للإنتاج على نطاق واسع وفعال من حيث التكلفة، بما في ذلك بناء مصنع للخلايا وتطوير عملية التكرير النهائي، مما يجعل التخليق البيولوجي التقليدي صعبًا.
في حقبة ما بعد البروتين الدهني متعدد الببتيد متعدد البروتينات (GLP-1)، يتزايد عدد الببتيدات المعقدة بسرعة، ولكن لا يمكن لتقنيات التخليق التقليدية تلبية جميع الاحتياجات. وسيتطلب الطلب على منتجات GLP-1 ومنتجات الجيل التالي من GLP-1 قريبًا إنتاجًا على نطاق الأطنان، ومع ذلك لا تزال العديد من واجهات برمجة التطبيقات متعددة الببتيد تفتقر إلى عمليات إنتاج ناضجة، مع وجود خطوات متعددة تحتاج إلى الاستكشاف والتحقق. لا يزال توسيع نطاق الإنتاج يمثل عنق الزجاجة.
لمواجهة تحديات تخليق البولي ببتيد المعقدة، تتجه بعض الشركات إلى البيولوجيا التركيبية. وعلى الرغم من البداية المتأخرة للصين في مجال البيولوجيا التخليقية، إلا أنها تمتلك إمكانات هائلة في تطبيقات البولي ببتيد. وقد توقعت شركة XiuShi Biotech، التي تأسست في عام 2020 من قبل خبراء يتمتعون بخبرة تزيد عن 10 سنوات في مجال البيولوجيا التخليقية، هذه الاحتياجات وأصبحت رائدة محلية في مجال التخليق البيولوجي واسع النطاق للببتيدات القصيرة المعقدة. وقد طورت الشركة تقنية تخليق حيوي مبتكرة مملوكة لها ومنصة متكاملة تجمع بين الذكاء الاصطناعي والهندسة الوراثية وعلم الأنزيمات والتخمير وهندسة البروتين والهندسة الكيميائية، مما يتيح تخليق بولي ببتيد حيوي عالي الكفاءة ومنخفض التكلفة وقابل للتطوير.
مقارنة تكنولوجيا إنتاج البولي ببتيد متعدد الببتيد
وقد تم تطبيق تكنولوجيا التخليق الحيوي المبتكرة لشركة XiuShi Biotech على أكثر من عشرة منتجات متعددة الببتيد. من خلال منصة أساسية من كتل بناء البروتين المتنوعة والعناصر الجينية وتعديلات سلسلة الببتيد ودمج الأحماض الأمينية غير الطبيعية، تغلبت XiuShi على التحديات في تخليق الببتيدات القصيرة والببتيدات الحلقية المعقدة. من خلال الجمع بين التعديلات الكيميائية والبيولوجية، فإنها تحل مشاكل مثل تدوير الروابط متعددة ثنائي كبريتيد السندات وتعديل الأحماض الأمينية غير الطبيعية وربط سلسلة الأحماض الدهنية الجانبية.
لا تكلف المنتجات التي تستخدم تقنية التخليق الحيوي المبتكرة من XiuShi سوى 10-201 تيرابايت 3 تيرابايت من التخليق الكيميائي، في حين أن كفاءة الإنتاج أعلى بخمس مرات ومتطلبات نطاق التخمير أقل من التخليق البيولوجي التقليدي.
تواصل شركة XiuShi تحسين منصتها باستخدام الذكاء الاصطناعي للتكرار السريع للعمليات. وبالاستفادة من مكتبات البروتين والإنزيمات الخاصة بها، قامت الشركة ببناء نماذج شبكات عصبية لتقصير دورات البحث والتطوير وتحسين جودة التخليق الحيوي. يتيح ذلك حلول عملية مُحسّنة من حيث التكلفة والجودة للأدوية متعددة الببتيدات متعددة الأهداف الناشئة، مما يزيد من كفاءة البحث والتطوير والميزة التنافسية.
وفي عصر “تكرار التكنولوجيا + انفجار الطلب + إعادة بناء القدرات”، فإن الشركات التي تعمل باستمرار على تعزيز قدراتها هي وحدها القادرة على تلبية الاحتياجات المتغيرة لعملاء صناعة البولي ببتيد. لقد أنشأت شركة XiuShi Biotech خندقًا تكنولوجيًا قويًا في مجال التخليق الحيوي متعدد الببتيد المحلي.
02
“تآزر ”القدرات + النظام البيئي": من البناء الذاتي إلى القيمة المشتركة
إن اختراق تكنولوجيا التوليف هو الخطوة الأولى فقط. فالتوسيع الفعال هو المفتاح لكسب ثقة شركاء الصناعة والقدرة التنافسية على المدى الطويل. على مدى خمس سنوات، قامت شركة XiuShi Biotech ببناء نظام كامل السلسلة من البحث والتطوير في المختبر إلى الإنتاج المتوافق مع ممارسات التصنيع الجيدة.
تدير XiuShi مركزاً للبحث والتطوير مدعوماً بالذكاء الاصطناعي تبلغ مساحته 5000㎡ وقاعدة إنتاج ذكية من البولي ببتيد الذكي تبلغ مساحتها 13000㎡، وهي قادرة على الإنتاج المرن بدءاً من عينات الأبحاث على نطاق الجرام إلى المنتجات التجارية على نطاق الأطنان. وهذا يدعم عينات سريرية صغيرة الحجم وإمدادات تجارية واسعة النطاق. هذا المرفق هو أول خط إنتاج بولي ببتيد متوافق مع ممارسات التصنيع الجيدة في الصين وقائم بالكامل على البيولوجيا التركيبية.
من خلال توفير التمكين المتكامل لشركاء الصناعة، تعمل XiuShi على إعادة تشكيل النظام البيئي متعدد الببتيد. تدعم الشركة العملاء ذوي المتطلبات التقنية والجودة العالية، مثل شركات اكتشاف أدوية الذكاء الاصطناعي وشركات العلاج الخلوي، لتطوير وتسويق بولي الببتيدات المعقدة.
يؤكد وو ينسونغ، مؤسس ورئيس مجلس إدارة شركة XiuShi، على ما يلي:
“إن تسويق العميل ليس مجرد توسيع نطاق الجزيء - بل يتعلق بإمكانية الوصول إلى التكلفة المستقبلية. نحن نحل التحديات التقنية وتحديات الحجم، ونقدم منتجات بتكلفة وسرعة وجودة فائقة.”
يلاحظ المؤسس المشارك والمدير العام يين هايكينغ:
“غالبًا ما يقول العملاء أنهم بعد التعاون معنا، يرون جزيئات متعددة الببتيد لم يفكروا فيها من قبل.”
حظيت منصة XiuShi وخطوط إنتاجها بتقدير الصناعة ودعم رأس المال. في 21 نوفمبر، أعلنت الشركة عن تمويل بقيمة 100 مليون يوان تقريبًا من السلسلة أ من مستثمرين جدد وحاليين، بما في ذلك هواتاي زيجين وشيكوي كابيتال وآخرين. وشملت الجولات السابقة شركتي Chuangjing Capital وJinyumao.
مع الاعتراف المزدوج من شركاء الصناعة والمستثمرين، تتوسع XiuShi بسرعة على الصعيد العالمي. وتتقدم أعمال البحث والتطوير في مجال المكونات الصيدلانية متعددة الببتيد في العديد من الولايات القضائية في الخارج، مع 80% من الطلبات التجارية من الخارج. كما تخضع قاعدة إنتاج متعدد الببتيد الذكي للتدقيق من قبل العملاء في الخارج.
يشرح وو ينسونغ
“يأتي نمونا السريع من الابتكار وبناء النظام الإيكولوجي. نحن نعمل في كثير من الأحيان كمطوّر مشارك (‘甲方’) مع العملاء، ونتعاون في حل تحديات صناعة البولي ببتيد. فقط من خلال نهج تعاوني منفتح يمكننا توفير المعرفة التي لا يمكن للصناعة أن تراها إلا من خلال نهج تعاوني منفتح.”
ومع تحول الصناعة من القيمة المدفوعة بالنطاق إلى الابتكار التكنولوجي وبناء النظام الإيكولوجي، تهدف XiuShi إلى تعميق التعاون مع شركات الأدوية العالمية، ومساعدة قطاع البولي ببتيد على التغلب على الاختناقات التقنية ودمج البحث والتطوير والإنتاج والتسويق، مما يفتح قيمة قابلة للتطوير ومستدامة ومتوافقة مع اللوائح التنظيمية عبر سلسلة الصناعة.
