По мере того как полипептидные препараты, представленные GLP-1, расширяют сферу своего применения при многочисленных хронических заболеваниях, таких как диабет, контроль веса, хронические заболевания почек, сердечно-сосудистые заболевания и остеоартрит, их рыночный потенциал стремительно растет. По данным Sullivan, мировой рынок полипептидных препаратов вырастет с 60,7 млрд долларов США в 2018 году до 261,2 млрд долларов США к 2032 году. Кроме того, на 2014-2026 годы приходится пик истечения срока действия патентов на основные полипептидные препараты, что приведет к появлению волны дженериков и ускорит разработку фармацевтическими компаниями полипептидов нового поколения. Поскольку старые и новые молекулы конкурируют на одной арене, реконструкция синтетических процессов и расширение соответствующих мощностей естественным образом распространятся вверх по цепочке создания стоимости, создавая новые возможности для компаний, контролирующих ключевые технологии НИОКР и производства, включая промежуточные продукты и API.
Несмотря на широкий рыночный потенциал, немногие компании могут быстро инвестировать в исследования и разработки полипептидов и крупномасштабное производство. Это связано с тем, что разработка полипептидов в качестве лекарственных средств сопряжена с определенными трудностями. С одной стороны, скрининг полипептидов на ранних стадиях является трудоемким и технически сложным: для 14-аминокислотного полипептида существует 10^18 возможных комбинаций соединений, а включение неприродных аминокислот увеличивает число комбинаций на несколько порядков. С другой стороны, в разработке полипептидных лекарств отсутствуют хорошо отлаженные пути открытия и методологии разработки мишеней. Несмотря на существование глобальных библиотек полипептидных объектов, их размер и разнообразие недостаточны для удовлетворения практических потребностей инновационного поиска лекарств. Создание физических библиотек длинноцепочечных полипептидов является особенно сложной задачей, что затрудняет проведение целевого скрининга.
Появление и интеграция алгоритмов искусственного интеллекта позволили решить проблемы, связанные с разработкой полипептидных лекарств на ранних стадиях открытия и конструирования. Изучая особенности биомолекул и моделируя взаимосвязь структуры и функции белка, ИИ может преодолеть ограничения традиционных методов дизайна, создавая полипептиды с совершенно новыми структурами и функциями. Даже структурно сложные длинноцепочечные или циклические пептиды могут заранее “просчитывать” свои прототипы, что вносит революционные изменения в эту область.
Однако открытие новых полипептидных молекул - это только первый шаг. После идентификации эти молекулы должны пересечь “долину смерти” синтеза и крупномасштабного производства. Сочетание технологических инноваций и искусственного интеллекта увеличивает частоту открытий сложных полипептидов. Однако сложные структуры создают проблемы при масштабировании, такие как повышенная сложность конденсации и высокий уровень производных примесей, когда традиционные технологии химического синтеза уже не имеют преимуществ. Традиционные методы производства могут достигать масштабов только 2 000-3 000 л, что недостаточно для удовлетворения будущих потребностей полипептидной промышленности в тоннах.
Очевидно, что крупномасштабное производство полипептидов сталкивается с многочисленными проблемами. На нынешнем этапе, когда мощности по производству химических полипептидов постепенно высвобождаются, компании, которые смогут преодолеть высокие технические барьеры, связанные с комплексными исследованиями и разработкой полипептидов и их производством в промышленных масштабах, первыми займут следующий голубой океан полипептидного рынка. Полипептидный сектор вступил в эпоху, когда “внутренние возможности” определяют конкурентные преимущества.
01
Эра после ГЛП-1: Конкуренция благодаря инновациям в области синтеза и масштабирования полипептидов
В настоящее время химический синтез остается основным методом производства полипептидов. С появлением большого количества препаратов GLP-1 индустрия начала оптимизировать производственные процессы, демонстрируя тенденцию к интеграции химического и биологического синтеза. Эксперты отрасли отмечают:
“Биологический синтез отличается низкой себестоимостью, целенаправленной экспрессией и возможностью крупномасштабного производства. Он широко признан в качестве будущего направления развития полипептидного синтеза”.”
Химический синтез полипептидов включает в себя множество этапов, длительные производственные циклы и образование большого количества органических сточных вод, что приводит к высоким затратам на утилизацию отходов и удорожанию производства. Химический синтез также затруднен при работе с длинными и сложными пептидами. Кроме того, по мере развития технологии химического синтеза и увеличения поставок оборудования на внутренний рынок все больше компаний приобретают мощности по производству химических полипептидов, что усиливает конкуренцию на рынке. Для зрелых непатентованных продуктов существует множество поставщиков API, что приводит к жесткой конкуренции как в области сырья, так и в области рецептур. Поэтому конкуренция между компаниями химического синтеза в основном обусловлена масштабом, преимуществом в стоимости и рыночной стратегией, а не технологическими прорывами. Зрелый, насыщенный сектор полипептидного химического синтеза уже не обладает таким потенциалом для захвата большей рыночной стоимости.
Традиционный биологический синтез также сталкивается с отраслевыми проблемами. Его стратегии опираются на ограниченные технологии, пригодные лишь для нескольких полипептидов с низким выходом, что приводит к высоким производственным затратам и не позволяет эффективно заменить химический синтез. Ограничения включают низкое соотношение целевых пептидов в конструкциях белков слияния, аминокислотный состав, циклизацию и модификации, которые ограничивают общую применимость. Инженерные проблемы, связанные с крупномасштабным и экономически эффективным производством, включая создание фабрики клеток и разработку последующих процессов, затрудняют традиционный биологический синтез.
В эпоху после появления ГЛП-1 количество сложных полипептидов стремительно растет, но традиционные технологии синтеза не могут удовлетворить все потребности. Спрос на GLP-1 и продукты нового поколения GLP-1 вскоре потребует тонномасштабного производства, однако многие полипептидные API до сих пор не имеют отлаженных производственных процессов, а многочисленные этапы требуют изучения и проверки. Масштабирование производства остается узким местом.
Для решения сложных задач синтеза полипептидов некоторые компании обращаются к синтетической биологии. Несмотря на позднее начало развития синтетической биологии в Китае, она обладает огромным потенциалом в области применения полипептидов. Компания XiuShi Biotech, основанная в 2020 году специалистами с более чем 10-летним опытом работы в области синтетической биологии, предвосхитила эти потребности и стала отечественным лидером в области крупномасштабного биологического синтеза сложных коротких пептидов. Компания разработала запатентованную инновационную технологию биосинтеза и интегрированную платформу, объединяющую ИИ, генную инженерию, энзимологию, ферментацию, белковую инженерию и химическую инженерию, что позволяет осуществлять высокоэффективный, низкозатратный и масштабируемый биосинтез полипептидов.
Сравнение технологий производства полипептидов
Инновационная технология биосинтеза компании XiuShi Biotech была применена для создания более десяти полипептидных продуктов. Благодаря основной платформе, включающей разнообразные строительные блоки белков, генные элементы, модификации пептидной цепи и встраивание неестественных аминокислот, компания XiuShi преодолела трудности, связанные с синтезом коротких пептидов и сложных циклических пептидов. Комбинируя химические и биологические модификации, компания решает такие проблемы, как циклизация множества дисульфидных связей, модификация неестественных аминокислот и присоединение боковых цепей жирных кислот.
Стоимость продуктов, полученных с помощью инновационной технологии биосинтеза XiuShi, составляет всего 10-20% от стоимости химического синтеза, при этом эффективность производства в пять раз выше, а требования к масштабу ферментации меньше, чем при традиционном биологическом синтезе.
Компания XiuShi продолжает совершенствовать свою платформу, используя искусственный интеллект для быстрой итерации процессов. Используя свои библиотеки белков и ферментов, компания построила нейросетевые модели для сокращения циклов НИОКР и повышения качества биосинтеза. Это позволяет оптимизировать стоимость и качество технологических решений для новых многоцелевых полипептидных препаратов, повышая эффективность НИОКР и конкурентные преимущества.
В эпоху “итерация технологий + взрыв спроса + реконструкция мощностей” только компании, постоянно наращивающие свои возможности, могут удовлетворить меняющиеся потребности клиентов полипептидной отрасли. XiuShi Biotech создала мощный технологический ров в отечественной области биосинтеза полипептидов.
02
“Синергия ”потенциал + экосистема": От самостроя к общим ценностям
Прорыв в технологии синтеза - это только первый шаг. Эффективное масштабирование - ключ к завоеванию доверия партнеров и долгосрочной конкурентоспособности. За пять лет компания XiuShi Biotech построила целую систему от лабораторных исследований и разработок до производства, отвечающего требованиям GMP.
XiuShi располагает научно-исследовательским центром на 5 000 единиц и производственной базой на 13 000 единиц интеллектуальных полипептидов, способных гибко производить от граммовых исследовательских образцов до тоннообразных коммерческих продуктов. Это позволяет производить как небольшие партии клинических образцов, так и крупные коммерческие поставки. Это первая в Китае линия по производству полипептидов, полностью отвечающая требованиям GMP и основанная на синтетической биологии.
Предоставляя партнерам по отрасли универсальные возможности, XiuShi меняет экосистему полипептидов. Компания оказывает поддержку клиентам с высокими техническими и качественными требованиями, таким как компании, занимающиеся разработкой лекарственных препаратов искусственного интеллекта и клеточной терапией, в разработке и коммерциализации сложных полипептидов.
Ву Иньсун, основатель и председатель совета директоров XiuShi, подчеркивает:
“Коммерциализация клиентов - это не просто масштабирование молекулы, это доступность будущих затрат. Мы решаем как технические, так и масштабные задачи, поставляя продукты с превосходной стоимостью, скоростью и качеством”.”
Соучредитель и генеральный директор компании Инь Хайсинь отмечает:
“Клиенты часто говорят, что после сотрудничества с нами они видят полипептидные молекулы, о которых раньше не задумывались”.”
Платформа и производственные линии XiuShi заслужили признание в отрасли и поддержку капитала. 21 ноября компания объявила о привлечении почти 100 миллионов юаней в рамках серии А от новых и существующих инвесторов, включая Huatai Zijin, Shicui Capital и других. В предыдущих раундах участвовали Chuangjing Capital и Jinyumao.
Получив двойное признание от отраслевых партнеров и инвесторов, компания XiuShi быстро расширяется на мировом рынке. Ее исследования и разработки полипептидных API продвигаются в нескольких зарубежных юрисдикциях, а коммерческие заказы из-за рубежа составляют 80%. Интеллектуальная база по производству полипептидов также проходит аудит со стороны зарубежных клиентов.
Ву Иньсун объясняет:
“Наш быстрый рост обусловлен инновациями и созданием экосистемы. Мы часто выступаем в роли соразработчика (‘甲方’) вместе с клиентами, совместно решая проблемы полипептидной промышленности. Только благодаря открытому, совместному подходу мы можем предоставить ноу-хау, которое в противном случае остается невидимым для отрасли”.”
По мере того как отрасль переходит от масштабирования к технологическим инновациям и созданию экосистемы, XiuShi стремится к углублению сотрудничества с мировыми фармацевтическими компаниями, помогая полипептидному сектору преодолеть технические узкие места и интегрировать НИОКР, производство и коммерциализацию, раскрывая масштабируемую, устойчивую и соответствующую нормативным требованиям ценность во всей отраслевой цепочке.
