À medida que os medicamentos polipeptídicos, representados pelo GLP-1, expandem as suas aplicações em numerosas doenças crónicas - como a diabetes, o controlo do peso, a doença renal crónica, as doenças cardiovasculares e a osteoartrite - o seu potencial de mercado aumenta rapidamente. De acordo com os dados da Sullivan, medidos pelas receitas de vendas, o mercado global de medicamentos polipeptídicos deverá crescer de 60,7 mil milhões de dólares em 2018 para 261,2 mil milhões de dólares em 2032. Além disso, 2014-2026 marca um período de pico para a expiração de patentes dos principais medicamentos à base de polipéptidos, o que conduzirá a uma vaga de genéricos e acelerará o desenvolvimento de polipéptidos da próxima geração por parte das empresas farmacêuticas. À medida que as moléculas antigas e novas competem na mesma arena, a reconstrução dos processos sintéticos e a expansão da capacidade de conformidade propagar-se-ão naturalmente a montante da cadeia de valor, criando novas oportunidades para as empresas a montante que controlam as principais tecnologias de I&D e de produção, incluindo produtos intermédios e API.
Apesar do vasto potencial de mercado, poucas empresas podem investir rapidamente na I&D de polipéptidos e na sua produção em grande escala. Isto deve-se ao facto de o desenvolvimento de polipéptidos em medicamentos ser inerentemente difícil. Por um lado, o rastreio de polipéptidos na fase inicial é trabalhoso e tecnicamente exigente: para um polipéptido de 14 aminoácidos, existem 10^18 combinações possíveis de compostos, e a incorporação de aminoácidos não naturais aumenta o número de combinações em várias ordens de grandeza. Por outro lado, o desenvolvimento de medicamentos à base de polipéptidos carece de vias de descoberta e de metodologias de conceção de alvos bem estabelecidas. Embora existam bibliotecas globais de entidades polipeptídicas, a sua dimensão e diversidade são insuficientes para satisfazer as necessidades práticas do rastreio de medicamentos inovadores. A construção de bibliotecas físicas de polipéptidos de cadeia longa é particularmente difícil, o que torna o rastreio orientado um desafio.
O advento e a integração de algoritmos de IA têm respondido aos desafios iniciais de descoberta e conceção no desenvolvimento de medicamentos polipeptídicos. Ao aprender as caraterísticas biomoleculares e ao simular as relações estrutura-função das proteínas, a IA pode ultrapassar as limitações dos métodos de conceção tradicionais, gerando polipéptidos com estruturas e funções totalmente novas. Mesmo os péptidos de cadeia longa ou cíclicos estruturalmente complexos podem ter os seus protótipos “calculados” antecipadamente, trazendo mudanças revolucionárias para este domínio.
No entanto, a descoberta de novas moléculas polipeptídicas é apenas o primeiro passo. Uma vez identificadas, estas moléculas têm de atravessar o “vale da morte” da síntese e da produção em grande escala. A combinação da inovação tecnológica e da IA aumenta a frequência das descobertas de polipéptidos complexos. No entanto, as estruturas complexas introduzem desafios no aumento de escala, tais como uma maior dificuldade de condensação e níveis mais elevados de impurezas derivadas, em que as tecnologias tradicionais de síntese química já não têm vantagens. Os métodos de produção convencionais só podem atingir uma escala de 2 000-3 000 L, insuficiente para satisfazer a futura procura à escala da tonelada da indústria dos polipéptidos.
É evidente que a produção de polipéptidos em grande escala enfrenta múltiplos desafios. Na fase atual, em que a capacidade de produção de polipeptídeos químicos está a ser gradualmente libertada, as empresas que conseguirem ultrapassar as elevadas barreiras técnicas da I&D de polipeptídeos complexos e da produção à escala industrial ocuparão em primeiro lugar o próximo oceano azul do mercado dos polipeptídeos. O sector dos polipéptidos entrou numa era em que as “capacidades internas” determinam a vantagem competitiva.
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Era pós-GLP-1: Competir através da inovação na síntese de polipeptídeos e no aumento de escala
Atualmente, a síntese química continua a ser o principal método de produção de polipeptídeos. Com a explosão dos medicamentos GLP-1, a indústria começou a otimizar os processos de produção, mostrando uma tendência para a integração da síntese química e biológica. Os especialistas do sector observam:
“A síntese biológica oferece baixos custos de produção, forte expressão direcionada e capacidades de produção em grande escala. É amplamente reconhecida como a tendência de desenvolvimento futuro na síntese de polipéptidos.”
A síntese química de polipéptidos envolve numerosas etapas, longos ciclos de produção e gera grandes quantidades de águas residuais orgânicas, o que resulta em custos elevados de gestão de resíduos e numa produção dispendiosa. A síntese química também tem dificuldades com péptidos longos e complexos. Além disso, à medida que a tecnologia de síntese química amadurece e a oferta de equipamento aumenta a nível nacional, mais empresas adquiriram capacidades de produção de polipéptidos químicos, intensificando a concorrência no mercado. Relativamente aos produtos maduros não protegidos por patente, existem vários fornecedores de API, o que leva a uma concorrência feroz tanto a nível das matérias-primas como das formulações. A concorrência entre as empresas de síntese química é, por conseguinte, impulsionada principalmente pela escala, pela vantagem em termos de custos e pela estratégia de mercado, e não por avanços tecnológicos. Este sector maduro e saturado de síntese química de polipéptidos já não tem o mesmo potencial para captar um maior valor de mercado.
A síntese biológica tradicional também enfrenta desafios no sector. As suas estratégias baseiam-se em tecnologias limitadas, adequadas apenas para alguns polipéptidos com baixos rendimentos, resultando em custos de produção elevados e na incapacidade de substituir eficazmente a síntese química. As limitações incluem um baixo rácio de péptidos-alvo em projectos de proteínas de fusão, composição de aminoácidos, ciclização e modificações que restringem a aplicabilidade geral. Os desafios de engenharia para uma produção em grande escala e económica, incluindo a construção de fábricas de células e o desenvolvimento de processos a jusante, dificultam a síntese biológica tradicional.
Na era pós-GLP-1, o número de polipéptidos complexos está a aumentar rapidamente, mas as tecnologias de síntese tradicionais não conseguem satisfazer todas as necessidades. A procura de GLP-1 e de produtos GLP-1 da próxima geração exigirá em breve uma produção à escala da tonelada, mas muitos API polipeptídicos ainda não dispõem de processos de produção maduros, com várias etapas que necessitam de ser exploradas e verificadas. O aumento da escala de produção continua a ser um estrangulamento.
Para enfrentar os complexos desafios da síntese de polipéptidos, algumas empresas estão a recorrer à biologia sintética. Apesar de a China ter começado mais tarde na biologia sintética, tem um enorme potencial em aplicações de polipeptídeos. A XiuShi Biotech, fundada em 2020 por especialistas com mais de 10 anos de experiência em biologia sintética, antecipou estas necessidades e tornou-se líder nacional na síntese biológica em grande escala de péptidos curtos complexos. A empresa desenvolveu uma tecnologia de biossíntese inovadora proprietária e uma plataforma integrada que combina IA, engenharia genética, enzimologia, fermentação, engenharia de proteínas e engenharia química, permitindo a biossíntese de polipéptidos de alta eficiência, baixo custo e escalável.
Comparação das tecnologias de produção de polipéptidos
A tecnologia de biossíntese inovadora da XiuShi Biotech foi aplicada a mais de dez produtos polipeptídicos. Através de uma plataforma central de diversos blocos de construção de proteínas, elementos genéticos, modificações da cadeia peptídica e incorporação de aminoácidos não naturais, a XiuShi superou os desafios na síntese de peptídeos curtos e peptídeos cíclicos complexos. Ao combinar modificações químicas e biológicas, resolve problemas como a ciclização de ligações dissulfureto múltiplas, modificação de aminoácidos não naturais e ligação de cadeias laterais de ácidos gordos.
Os produtos que utilizam a inovadora tecnologia de biossíntese da XiuShi custam apenas 10-20% da síntese química, enquanto a eficiência de produção é mais de cinco vezes superior e os requisitos de escala de fermentação mais pequenos do que a síntese biológica tradicional.
A XiuShi continua a melhorar a sua plataforma utilizando a IA para uma rápida iteração de processos. Aproveitando as suas bibliotecas de proteínas e enzimas, a empresa construiu modelos de redes neurais para encurtar os ciclos de I&D e melhorar a qualidade da biossíntese. Isso permite soluções de processo otimizadas em termos de custo e qualidade para medicamentos polipeptídicos multialvo emergentes, aumentando a eficiência de P&D e a vantagem competitiva.
Na era da “iteração tecnológica + explosão da procura + reconstrução da capacidade”, só as empresas que melhoram continuamente as suas capacidades podem satisfazer as necessidades em mutação dos clientes da indústria dos polipéptidos. A XiuShi Biotech estabeleceu um forte fosso tecnológico no sector nacional da biossíntese de polipéptidos.
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“Sinergia ”Capacidade + Ecossistema": Da auto-construção ao valor partilhado
A descoberta da tecnologia de síntese é apenas o primeiro passo. Um aumento de escala eficiente é fundamental para ganhar a confiança dos parceiros da indústria e a competitividade a longo prazo. Ao longo de cinco anos, a XiuShi Biotech construiu um sistema de cadeia completa, desde o laboratório de I&D até à produção em conformidade com as BPF.
A XiuShi opera um centro de P&D alimentado por IA de 5.000㎡ e uma base de produção de polipeptídeo inteligente de 13.000㎡, capaz de produção flexível de amostras de pesquisa em escala de grama a produtos comerciais em escala de tonelada. Isso suporta amostras clínicas de pequenos lotes e fornecimento comercial em grande escala. A instalação é a primeira linha de produção de polipeptídeos baseada em biologia sintética totalmente compatível com GMP da China.
Ao fornecer uma capacitação única aos parceiros da indústria, a XiuShi está a remodelar o ecossistema de polipeptídeos. A empresa apoia clientes com elevadas exigências técnicas e de qualidade, tais como empresas de descoberta de medicamentos de IA e de terapia celular, para desenvolver e comercializar polipeptídeos complexos.
Wu Yinsong, fundador e presidente da XiuShi, enfatiza:
“A comercialização do cliente não é apenas escalar a molécula - trata-se de acessibilidade de custos futuros. Resolvemos os desafios técnicos e de escala, fornecendo produtos com custo, velocidade e qualidade superiores.”
Yin Haixing, cofundador e diretor-geral, observa:
“Os clientes dizem frequentemente que, depois de colaborarem connosco, vêem moléculas polipeptídicas que nunca tinham considerado antes.”
A plataforma e as linhas de produção da XiuShi ganharam reconhecimento da indústria e apoio de capital. Em 21 de novembro, a empresa anunciou quase 100 milhões de RMB em financiamento da Série A de investidores novos e existentes, incluindo Huatai Zijin, Shicui Capital e outros. As rondas anteriores incluíram a Chuangjing Capital e a Jinyumao.
Com o duplo reconhecimento de parceiros industriais e investidores, a XiuShi está a expandir-se rapidamente a nível mundial. A sua I&D de API de polipéptidos está a avançar em várias jurisdições estrangeiras, com 80% de encomendas comerciais provenientes do estrangeiro. A base de produção inteligente de polipéptidos está também a ser submetida a auditorias por clientes estrangeiros.
explica Wu Yinsong:
“Nosso rápido crescimento vem da inovação e da construção de ecossistemas. Muitas vezes actuamos como co-desenvolvedores (‘甲方’) com os clientes, resolvendo de forma colaborativa os desafios da indústria de polipeptídeos. Só com uma abordagem aberta e cooperativa é que podemos fornecer know-how que, de outra forma, é invisível para a indústria.”
À medida que a indústria muda do valor orientado para a escala para a inovação tecnológica e a construção de ecossistemas, a XiuShi pretende aprofundar a colaboração com empresas farmacêuticas globais, ajudando o sector dos polipéptidos a ultrapassar estrangulamentos técnicos e a integrar a I&D, a produção e a comercialização, desbloqueando um valor escalável, sustentável e compatível com a regulamentação em toda a cadeia da indústria.
